ปรสิตได้รับการปกป้องค่อนข้างดีจากการถูกโจมตีโดยระบบภูมิคุ้มกัน ของ ร่างกาย เพราะตลอดวงจรชีวิตของมนุษย์ พยาธิจะอาศัยอยู่ภายในตับและเซลล์เม็ดเลือด และค่อนข้างจะมองไม่เห็นจากการเฝ้าระวังทางภูมิคุ้มกัน อย่างไรก็ตามเซลล์เม็ดเลือดที่ติดเชื้อจะถูกทำลายในม้าม เพื่อหลีกเลี่ยงชะตากรรมนี้ ปรสิต P. falciparumแสดงโปรตีนกาวบนพื้นผิวของเซลล์เม็ดเลือดที่ติดเชื้อ ทำให้เซลล์เม็ดเลือดเกาะติดกับผนังของหลอดเลือดขนาดเล็ก ดังนั้นการแยกปรสิตออกจากการไหลเวียนทั่วไปและม้าม การอุดตันของหลอดเลือดขนาดเล็กทำให้เกิดอาการเช่นมาลาเรียรก เซลล์เม็ดเลือดแดงที่แยกตัวออกมาสามารถทำลายสิ่งกีดขวางระหว่างเลือดและสมองและทำให้เกิด โรคมาลาเรีย ขึ้นสมองได้ จากการทบทวนในปี พ.ศ. 2548 เนื่องจากการตายและการเจ็บป่วยที่เกิดจากมาลาเรียในระดับสูง โดยเฉพาะ สายพันธุ์ P. falciparumทำให้เกิดแรงกดดันใน การคัดเลือก จีโนมมนุษย์ มากที่สุด ในประวัติศาสตร์ที่ผ่านมา ปัจจัยทางพันธุกรรมหลายอย่างทำให้เกิดความต้านทานต่อมัน รวมถึงลักษณะเซลล์รูปเคียวลักษณะเฉพาะของธาลัสซีเมียการขาดกลูโคส-6-ฟอสเฟตดีไฮโดรจีเนสและการไม่มีแอนติเจนของดัฟฟีบนเซลล์เม็ดเลือดแดง